Contribution à la synthèse de ligands dimères de type benzothiadiazine dioxyde à haute affinité pour le récepteur AMPA

Abstract

L’acide L-glutamique est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Les récepteurs du glutamate sont divisés en deux grandes classes : les récepteurs métabotropiques et ionotropiques. Parmi ces derniers, trois sous-types ont été identifiés: les récepteurs NMDA, AMPA et KA. Une dérégulation de l’activité glutamatergique via ces derniers peut être responsable de troubles neurologiques tels que l'altération cognitive bénigne, la schizophrénie, la dépression et le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH). L’utilisation des modulateurs allostériques positifs (MAPs) pourraient être envisagé comme une solution thérapeutique pour ces maladies. Les MAPs permettent en effet de réguler le signal du ligand endogène ; de ce fait ils induisent une toxicité moindre que des agonistes glutamargiques. A cette fin, une série de 1,2,4-benzothiadiazines 1,1-dioxydes a été mis au point par le laboratoire de chimie pharmaceutique sur la base de la structure des modulateurs allostériques connus des récepteurs AMPA. Une étude cristallographique a mis en évidence que ces potentialisateurs se lient à deux sites contigus au niveau de l'interface dimère du domaine de liaison de ligand (LBD) du récepteur AMPA. Avec ces informations, la synthèse de molécules dimères pourrait conduire à une nouvelle amélioration de l'affinité et de l'activité de ces molécules sur le récepteur. Le présent travail se concentre sur l’optimisation et la mise au point de deux étapes différentes de la synthèse de ligands dimères de type benzothiadiazine dioxyde à haute affinité pour le récepteur AMPA. La première étape est la réduction de la double liaison2-3 des benzothiadiazines dioxydes. Lors de cette réaction, un produit secondaire se formait lors de l’application des conditions générales de synthèse. Grâce aux différentes améliorations apportées à ce mode opératoire, la réduction de la double liaison2-3 des benzothiadiazines dioxydes se réalise désormais parfaitement. La seconde étape est le couplage de Suzuki- Miyaura. Pour réaliser couplage, pas moins de sept modes opératoires ont été envisagés et étudiés ; parmi ceux-ci, deux méthodes se sont révélées être très prometteuses. Une méthode nous a permis de synthétiser des monomères pour la dimérisation. Ceux-ci à leur tour nous ont permis d’obtenir les premières molécules dimériques d’intérêts.