Etude des miARNs exosomaux altérés dans la Fibrose PulmonaireIdiopathique : impact sur la progression de la maladie

Abstract

La fibrose pulmonaire idiopathique est une forme sévère de fibrose pulmonaire. C’est une maladie chronique rare et mortelle affectant l’interstitium du poumon. L’origine de la pathologie demeure encore inconnue à ce jour et son diagnostic reste difficile à établir. Depuis plusieurs années, le laboratoire étudie un nouveau mode de communication intercellulaire impliquant une classe particulière de vésicules extracellulaires, les exosomes. Ces vésicules sont capables de transférer leur contenu en acides nucléiques (miARNs, ARNs) dans différentes cellules cibles et de moduler leurs propriétés en ciblant différentes voies moléculaires. De plus, la modification de leur contenu (miARNs) en situation pathologique suscite beaucoup d’intérêt dans la recherche de nouveaux biomarqueurs. Une étude menée récemment au sein du laboratoire nous a permis de caractériser le profil d’expression de miARNs issus d’exosomes isolés du sputum de patients FPI comparé aux sujets sein et d’identifier plusieurs miARNs différentiellement exprimés chez les patients. Parmi les miRNAs identifiés, un seul est altéré de manière similaire dans le plasma de patients IPF, il s’agit de miR-142-3p. L’objectif de cette étude a été d’identifier l’origine cellulaire des exosomes enrichis en miR-142-3p et le rôle de ce miARN par la fibrose pulmonaire. L’étude du profil d’expression de miARNs de différents types cellulaires impliqués l’initiation et la progression de la fibrose pulmonaire nous a permis d’identifier les monocytes/macrophages comme source potentielle de l’augmentation de miR-142-3p. De plus, nous observons une corrélation positive entre le nombre de macrophages présents dans les échantillons de sputum de patients IPF et l’expression de miR-142-3p. Ce résultat suggère que les macrophages du sputum seraient à l’origine de la surexpression de miR-142-3p exosomal chez les patients FPI. Ensuite, nous nous sommes focalisés sur le rôle de miR-142-3p dans la fibrose pulmonaire. Pour cela, nous avons surexprimé ce miARN dans les cellules épithéliales alvéolaires (A549) et les fibroblastes pulmonaires (MRC-5) et étudié l’impact sur l’expression de gènes pro-fibrotiques (COL1A1, COL3A1, TGF-β1) ainsi que la prolifération, deux éléments déterminants dans la progression de la fibrose pulmonaire. Nous résultats montrent que miR-142-3p est capable de diminuer l’expression de gènes pro-fibrotiques et la prolifération aberrante des cellules épithéliales et des fibroblastes. Nous avons identifié par analyse bioinformatique une cible de miR-142-3p appartenant à la voie du TGF-β1, le récepteur TGFβ-R1, et confirmé son inhibition au niveau transcriptionnel et protéique. L’inhibition de ce récepteur serait responsable des propriétés anti-fibrotiques de miR-142-3p. Il serait intéressant d’étudier l’impact de miR-142-3p dans le modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine.